La mission des douze salopards consiste à éliminer un groupe de «douze salopards» allemands, un commando bien entraîné qui a pour mission de se faire passer pour des soldats américains - ils ont déjà infiltré les hauts rangs des officiers alliés et réalisé des sabotages dévastateurs à tous les niveaux. Comme personne ne sait qui ils sont, un jeu de chat et de souris mortel commence. Cette chasse-poursuite prend place dans un château en Italie, dont chaque employé ou visiteur peut potentiellement être un assassin nazi.